Un reciente estudio genético de casi 4,000 personas con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y trastornos de tics crónicos encontró 36 genes asociados. Los genes por sí mismos no causan los trastornos, pero algunas de sus mutaciones aumentan la probabilidad de desarrollarlos. Hasta ahora, solo cuatro genes habían alcanzado esa categoría.
El estudio, publicado hoy en Nature Neuroscience, identificó mutaciones raras que pueden dañar proteínas y que aparecen asociadas con un riesgo considerablemente mayor de desarrollar TOC o trastornos de tics. Los análisis muestran que muchos de estos genes se expresan de forma destacada en regiones como el cerebelo, la corteza y el estriado, y en células como las neuronas de proyección cortical y las neuronas espinosas medianas del estriado. Ambos tipos de neuronas forman parte de circuitos cerebrales involucrados en la selección y regulación de acciones y en el aprendizaje de hábitos.
Los autores esperan que ampliar el catálogo de genes de riesgo permita encontrar nuevos mecanismos biológicos y, eventualmente, posibles blancos para desarrollar tratamientos. “En el pasado conocíamos solo un par de genes fuertes, por lo que había pocas oportunidades para que la industria farmacéutica desarrollara medicamentos. Ahora tienes más de 30 objetivos, y eso abre nuevas posibilidades para el desarrollo del tratamiento”, dijo Jay Tischfield, coautor del estudio y profesor del departamento de Genética de la Universidad de Rutgers, en un comunicado.
Un estudio sitúa a RBFOX1 como el posible coordinador de una red de genes que podría ayudar a explicar la depresión, la ansiedad y el neuroticismo.
La odisea de estudiar la genética de los trastornos del cerebro
En los comienzos de la genética moderna, los investigadores buscaron genes individuales capaces de explicar el origen de algunas enfermedades cerebrales. Era una idea intuitiva porque existen afecciones que siguen aproximadamente ese principio, como la enfermedad de Huntington, causada por una alteración en un solo gen.
Pero al estudiar muchos trastornos neuropsiquiátricos apareció un panorama mucho más complejo. En lugar de depender de una única alteración genética, el riesgo parece estar repartido entre cientos o incluso miles de genes y variantes. Algunas variantes son comunes y modifican el riesgo apenas un poco. Otras son extraordinariamente raras, pero pueden tener efectos mucho mayores. Ninguna de ellas, por sí sola, explica la mayoría de los casos. Y portar una variante asociada con un trastorno no significa necesariamente que una persona vaya a desarrollarlo.
La depresión, ansiedad o incluso el Alzheimer están bastante cubiertos en cuanto a estudios genéticos. Pero en lo que respecta al TOC y los tics, el panorama es considerablemente más precario. Hasta ahora solo cuatro genes habían alcanzado los umbrales estadísticos utilizados para considerarlos genes de riesgo de alta confianza. Hay sólida evidencia de ciertos circuitos cerebrales clave, pero el mapa genético apenas está generándose.
Encontrar una señal entre miles de genes
Hay pistas detrás del misterio de los genes relacionados con los trastornos. Las arquitecturas genéticas de los TOC y tics comparten parte de su riesgo genético. Además, aparecen juntos con frecuencia. Aproximadamente la mitad de las personas con trastornos crónicos de tics presenta síntomas obsesivo-compulsivos, mientras que entre 20 y 30% de quienes tienen TOC cuenta con antecedentes de tics.
En el nuevo estudio, los investigadores aprovecharon esa conexión. Analizaron el ADN de 3,964 personas con TOC, tics crónicos o ambos en busca de mutaciones raras capaces de alterar el funcionamiento de los genes. En 2,418 casos también estudiaron a sus padres, lo que les permitió detectar mutaciones de novo: cambios genéticos presentes en los hijos pero no en sus progenitores.
Estas mutaciones dañinas aparecieron con mayor frecuencia entre las personas con TOC o tics que entre los controles. Al rastrear los genes afectados y determinar cuáles acumulaban más alteraciones de las esperadas por azar, los investigadores llegaron a los 36 genes de riesgo.
30 de los 36 genes reunieron evidencia tanto del TOC como de los tics. La conexión entre ambos trastornos volvió a aparecer en los resultados. Estas variantes pueden aumentar considerablemente el riesgo, pero son muy poco frecuentes. Los autores calculan que alrededor del 7 u 8% de los participantes estudiados junto con sus padres portaba al menos una mutación de novo dañina que contribuía a su riesgo.
El hallazgo podría ser solo la punta del iceberg. A partir de las mutaciones observadas, los investigadores estiman que cientos de genes podrían contribuir al riesgo de TOC y trastornos de tics.
